Hellboy: The Science of Evil is gebaseerd op de film en de comic Hellboy. In de game nemen spelers de rol op zich van Hellboy. Een wezen dat half mens, half duivel is, die is ontstaan uit een mislukt nazi-experiment. Gedurende dit experiment ontsnapt Hellboy en komt hij in contact met de Britse alliantie. Deze voedt hem op en helpt hem om tegen zowel de Nazi's als duistere monsters te vechten.

Naarmate het verhaal vordert kom je steeds meer te weten over de plannen van de Nazi's en moet je alles op alles zetten om de wereld van een zekere ondergang te redden.

Hellboy is een actiegame waarin vechten centraal staat. Met Hellboys enorme Right Hand of Doom en zijn superkrachten moet je vele vijanden verslaan. Hierbij zul je ook veel gebruik moeten maken van de omgeving.

Bovendien kunnen andere spelers je bijstaan in de coöperatieve multiplayer-modus. Zij kunnen kiezen uit bekende personages zoals Abe Sapein en Liz Sherman die ieder hun eigen speciale krachten en vaardigheden hebben.